Ipogonadismo a insorgenza tardiva

L’ipogonadismo a insorgenza tardiva è una “sindrome clinica e biochimica” frequentemente associata all’invecchiamento ed è caratterizzata da una riduzione dei livelli ematici di androgeni, con o senza una riduzione della sensibilità recettoriale agli androgeni.

La sindrome può portare a significative alterazioni della qualità della vita ed effetti avversi della funzione di vari organi ed apparati, compresi quelli sulla funzione sessuale. Con tale definizione la sindrome assume la dignità di condizione ipogonadica, risultante della presenza di una sindrome clinica e di una biochimica indissociabili nel porre  la diagnosi, non riferibile a quelle già comprese nell’ipogonadismo primario e secondario, in quanto detiene connotazioni in parte delle une e in parte delle altre.

La “sindrome clinica” comprende la presenza di sintomi che possono essere presenti tutti o in parte e con gradualità diversa:

  • riduzione del desiderio sessuale, della qualità e frequenza delle erezioni, soprattutto notturne;
  • cambiamenti del tono dell’umore associati a una riduzione della capacità intellettiva, della funzione cognitiva e dell’orientamento spazio-temporale, con possibile facile affaticamento, depressione e irritabilità;
  • disturbi del sonno;
  • riduzione della massa magra, accompagnata da una riduzione del volume e della forza muscolare;
  • Invecchiamento testicolare;
  • Riduzione delle cellule di Leydig
  • Invecchiamento dell’asse ipotalamo-ipofisario
  • Ridotta pulsatilità del GnRH
  • Riduzione del rilascio di LH
  • Riduzione della risposta ipofisaria all’ipoandrogenismo.

Ipogonadismo secondario

Dall’andropausa all’ipogonadismo a insorgenza tardiva:

  • aumento del grasso viscerale;
  • alterazioni trofiche cutanee e rarefazione dei peli;
  • riduzione della densità minerale ossea con possibile osteopenia, osteoporosi e aumento del rischio di fratture.

La “sindrome biochimica” è sostenuta da una carenza androgenica  e soprattutto di testosterone (T). La secrezione del testosterone è regolata dall’ipotalamo e dall’ipofisi. L’equilibrio dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico è basato sulla liberazione pulsatile di GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone [ormone liberante gonadotropine]) ipotalamico, che stimola la produzione e liberazione di ormone luteinizzante (LH) ipofisario che,  a sua volta, si lega ai recettori delle cellule di Leydig stimolando la produzione di testosterone.

La testosteronemia esercita un controllo, tipo feedback negativo, sul rilascio ipotalamico di GnRH. Al feedback partecipano altre sostanze ad attività androgenica e anche gli estrogeni. Il testosterone circolante è in massima parte in forma legata, il 50-75% alla Sex-Hormon-Binding Globulin (SHBG) e il 25-50% all’albumina.  Solo l’1-2% è in forma libera (T libero o free).

Il testosterone legato all’albumina è più facilmente veicolato nei tessuti bersaglio ed è ben dissociabile, quindi fruibile, perciò concorre, insieme a quello libero, a determinare il T bio- disponibile (Bio-T). Il testosterone libero entra nella cellula, per poi essere ridotto in deidrotestosterone (DHT) prima di legarsi ai recettori androgenici nucleari.

Nel maschio il testosterone è necessario per un’armonica funzione sessuale (libido, erezione, trofismo tissutale ecc.) e riproduttiva (spermatogenesi), ma è anche vero che l’attività  sessuale determina un aumento del testosterone, mentre l’inattività sessuale porterebbe a un  reset dell’asse ipotalamo-ipofisario con una più bassa attività dell’LH e una “sedazione” sul  bisogno di esprimere la propria sessualità.

Con il progredire dell’età si osserva una progressiva fisiologica diminuzione del testosterone totale (1% circa per anno, dopo i 40 anni) e libero, e un progressivo incremento della SHBG che a sua volta, rendendo poco disponibile il testosterone, può accentuare l’ipogonadismo (aging). È stato dimostrato che livelli fisiologici di T assicurano un favorevole profilo lipoproteico, inducendo una diminuzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità); l’ipotestosteronemia nel maschio aumenterebbe il rischio della malattia coronarica, dell’obesità viscerale e dell’insulino-resistenza 8-10, mentre concentrazioni fisiologiche di testosterone e una regolare aromatizzazione possono portare effetti benefici sul sistema cardiovascolare.

Inoltre, il testosterone induce nei vasi un rilasciamento muscolare sia endotelio-indipendente, dovuto verosimilmente alla sua azione sui canali del potassio, sia endotelio-dipendente, con l’attivazione dell’ossido nitrico sintetasi (NOS) e una maggiore espressività e attività della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5).

Questa azione consente di comprendere l’effetto del testosterone sull’erezione e ilmotivo per cui una bassa testosteronemia può attenuare la risposta terapeutica agli inibitori della PDE5.

La titolazione della dose terapeutica deve essere effettuata a 2-4 settimane rispetto all’inizio dell’ART, tenendo conto del prodotto usato, dei livelli serici del T mattutino, dei benefici e dell’eventuale persistenza dei segni clinici e biochimici della carenza androgenica. È opportuno un follow-up, con una valutazione clinica e biochimica, a 3, 6 e 12 mesi.

La verifica dell’efficacia della terapia, a parte il riscontro della normalizzazione biochimica, è soprattutto Il testosterone, sotto l’influenza della pulsatilità dell’LH, presenta concentrazioni variabili nel corso della giornata, pertanto è opportuno che, in una prima valutazione, il dosaggio venga effettuato con due prelievi in momenti diversi dello stesso giorno o in giorni diversi.

La terapia dell’ipogonadismo a insorgenza tardiva è indirizzata alla rimozione di eventuali cause predisponenti o determinanti e/o al trattamento sostitutivo con testosterone (Androgen Replacement Therapy [ART]). Nelle forme secondarie, il primo obiettivo è l’adozione di modificazioni comportamentali (alimentazione normocalorica, ricca di alimenti con componenti ad attività antiossidante, normalizzazione del peso corporeo, eliminazione del fumo di tabacco e di sostanze di abuso, attività fisica, ecc.).

Prima di iniziare l’ART è necessario eseguire un’esplorazione rettale insieme a indagini ematochimiche per valutare l’antigene prostatico specifico (PSA), la funzione epatica, l’esame emocromocitometrico e l’assetto lipidico.

Dosaggio del testosterone

I miglioramenti sintomatologici consistenti  essenzialmente in un risvegliodella libido, nella migliorata funzione erettile, nella diminuzione della massagrassa e nel senso di benessere fisico e psichico. La valutazione della densitàminerale ossea si esegue nel caso in cui una sua diminuzionefosse emersa nel corso della valutazione diagnostica dell’ipogonadismo. La durata della terapia dipende dal tipo di risposta al trattamento. La mancata risposta clinica pone l’indicazione a rivedere l’inquadramentoclinico e indirizza alla ricerca di altre possibili cause dellasintomatologia. Nella prima fase dell’ART può essere vantaggioso,per il paziente, associare l’assunzione degli inibitori della PDE5.Se da un lato le caratteristiche dell’aging sono parte integrante diun disegno finalistico codificato nel DNA, dall’altro sani stili di vitasin dall’infanzia, una dieta ricca di nutrienti ad attività antiossidanteo protettiva sui biosistemi, l’assenza di malattie o insulti fisicievitabili rappresentano gli strumenti per rendere la vecchiaia una stagione gradevolmente armonica da vivere.